Dana Scully, médecin ayant abandonné la pratique au profit d'une carrière au sein du FBI, est affectée au service des Affaires Non-Classées afin de démystifier et décrédibiliser les enquêtes menées par l'agent spécial Fox Mulder — que ses pairs ont depuis longtemps surnommé le Martien à cause de ses penchants pour le paranormal. Les deux agents déterreront des vérités cachées que ni l'un ni l'autre n'auraient pu imaginer…

En raison de dérangeantes découvertes, les agents Mulder et Scully ont été séparés et le service des Affaires Non-Classées a été fermé. Alors qu'il est assigné au département de surveillance du FBI et contacté par un informateur surnommé Monsieur X, Mulder se voit attribuer un nouveau partenaire : Alex Krycek. Bien que séparés, les agents Mulder et Scully paieront le prix fort pour que la vérité leur soit révélée...

Alors qu'il était sur le point de prouver l'existence des extraterrestres, Mulder est laissé pour mort par l'Homme à la Cigarette. Scully a pourtant une vision de lui encore vivant. Lorsque les deux partenaires finissent enfin par se retrouver, ils doivent faire face à un phénomène aussi dangereux que crucial pour les Affaires Non-Classées : une nouvelle forme de vie extraterrestre que le Syndicat surnomme Huile Noire...

Désormais menacé par un Chasseur de Primes extraterrestre et les membres du Syndicat, l'agent Mulder doit donner de sa personne pour découvrir la vérité sur l'enlèvement de sa soeur et les origines de l'Huile Noire. Au même moment, l'agent Scully développe un cancer incurable qui semble être la conséquence de son enlèvement, survenu deux ans plus tôt.

Mulder parvient à pénétrer dans les locaux du Pentagone. Tandis qu'il met la main sur un remède potentiel au cancer de Scully, l'agent du FBI perd toute croyance dans le paranormal lorsqu'il apprend que les observations d'OVNI de ces cinquante dernières années ne sont que des canulars, montés par le gouvernement. Mais, découvrant l'existence d'Emily — une petite fille créée artificiellement à partir des ovules de Scully lors de son enlèvement — et d'un jeune garçon du nom de Gibson Praise (capable de lire dans les pensées des gens), les convictions des agents Mulder et Scully pourraient être à nouveau bouleversées.

Après avoir assisté en Antarctique au décollage d'un vaisseau extraterrestre, les agents Mulder et Scully découvrent que personne ne croit à leur version des faits et qu'ils ont été remplacés dans leurs fonctions au service des Affaires Non-Classées par les agents Jeffrey Spender et Diana Fowley. À nouveau séparés, Mulder et Scully doivent continuer leurs investigations dans le secret. Du moins jusqu'à ce que Cassandra Spender revienne pour leur apprendre que les extraterrestres s'apprêtent à coloniser la terre et jusqu'à ce qu'un vaisseau spatial s'échoue sur les plages africaines...

Alors que Mulder se trouve dans une unité neurologique (où il développe des capacités de préscience extraordinaires mais létales), Scully tente de déchiffrer les symboles ornant le vaisseau spatial échoué sur les côtes africaines. Une fois réunis, les deux agents font des découvertes qui pourraient bien bouleverser les convictions rationnelles de Scully. Et si Mulder a enfin appris la vérité sur l'enlèvement de sa soeur, sa soif de connaissance pourrait le conduire à sa perte... définitivement.

Après l'enlèvement de Mulder, Scully apprend que l'agent spécial John Doggett a été affecté au service des Affaires Non-Classées et qu'il mène dores et déjà une véritable chasse à l'homme pour retrouver Mulder. Après tout ce qu'elle a vécu avec Mulder, Scully est désormais convaincue de l'existence des extraterrestres mais elle doit se confronter au rationalisme forcené de l'agent Doggett. Et, alors que la naissance de son enfant est compromise par des scientifiques mal intentionnés, Scully se bat pour retrouver Mulder et pour échapper à une nouvelle race d'extraterrestres : les Super Soldats.

Conscient que sa simple présence met en danger Scully et William, leur enfant, Mulder disparaît une fois encore. Épaulée par les agents Doggett et Reyes — désormais à la tête des Affaires Non-Classées —, Scully fait tout son possible pour protéger William des Super-Soldats et de certains fanatiques, émerveillés par les pouvoirs parapsychiques que développe le petit garçon. Et, tandis que les Lone Gunmen mènent leur toute dernière enquête, Scully doit prendre une grave décision quant au sort de son bébé. Dans ses heures les plus sombres, l'agent Scully apprend que Mulder a été condamné à mort pour le meurtre d'un soldat... qui ne peut pas mourir. La vérité saura-t-elle triompher ?

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